C’è un legame tra FASD e spettro autistico?

Astratto

1. Introduzione

I disturbi dello spettro fetale alcolico (FASD) sono un gruppo di condizioni associate agli effetti dell’esposizione prenatale all’alcol e caratterizzate da diversi tipi di deficit: caratteristiche facciali distintive (fessure palpebrali, philtrum liscio, bordo vermiglio superiore sottile, ipoplasia mascellare), difetti cardiaci e ritardo nella crescita. Le conoscenze sulla FASD sono ancora agli inizi. La FASD è una condizione di recente definizione e, nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), è ancora inclusa tra le condizioni per le quali sono necessarie ulteriori ricerche[1]. Inoltre, l’ampia categoria FASD presenta condizioni con diversi gradi di gravità. Quando la sindrome feto-alcolica (FAS), la forma più grave di FASD, è stata identificata per la prima volta, i neonati con diagnosi di FAS condividevano alcune caratteristiche fisiche distintive[2]. Tuttavia, ulteriori studi hanno progressivamente evidenziato che le alterazioni indotte dall’alcol possono essere espresse da una gamma di sintomi e tratti più ampia di quanto ritenuto in precedenza. In particolare, le manifestazioni della FAS possono variare a seconda dei dosaggi, del trimestre di esposizione, dell’assunzione di cibo da parte della madre e di fattori genetici. Ad esempio, non tutti i bambini con esposizione prenatale all’alcol presentano caratteristiche facciali tipiche[2]. Gli effetti più critici dell’esposizione all’alcol in utero sono stati segnalati come quelli sul cervello fetale; l’alcol può influenzare ogni singola fase dello sviluppo cerebrale, dalla neurogenesi alla mielinizzazione[2]. Inizialmente, la conferma del consumo di alcol da parte della madre non era necessaria per la diagnosi di FAS. Si parlava invece di FAS parziale quando il neonato presentava solo alcune caratteristiche tipiche della sindrome, ma l’anamnesi del consumo di alcol da parte della madre era confermata. Va notato che il termine FASD potrebbe essere considerato una definizione ombrello che include diversi tipi di condizioni correlate all’alcol con diversi gradi di gravità[2]. Tuttavia, la gamma di condizioni correlate all’esposizione all’alcol in utero può essere ancora più ampia, includendo eventualmente esiti più nascosti, come la morte improvvisa del lattante[3]. Gli intervalli di prevalenza dei FASD variano notevolmente a seconda degli studi. Quando si prendono in considerazione tutte le possibili manifestazioni dell’esposizione prenatale all’alcol, la prevalenza è costantemente più alta. In uno studio, la prevalenza stimata di FASD era di circa 1 su 100 nati vivi[4]. La prevalenza riportata varia a seconda della popolazione specifica studiata e dello stato socioeconomico dei soggetti. In uno studio retrospettivo caso-controllo, l’80,3% dei 132 casi di FAS identificati erano nativi americani, mentre il 18,2% erano caucasici[5]. I nativi americani hanno mostrato una maggiore tendenza al binge drinking, mentre i caucasici hanno riferito comportamenti di consumo diversi: il picco di alcol nel sangue sembra essere un fattore critico per l’effetto dell’alcol sul neurosviluppo[5,6]. Un altro punto di eterogeneità negli studi di prevalenza è il metodo di valutazione. È interessante notare che May e Gossage[7], utilizzando un metodo di valutazione attiva dei casi attraverso lo screening e la diagnosi nelle scuole, hanno riportato una prevalenza di FASD più elevata rispetto ad altri studi (2-5%), confermando che l’alcol potrebbe essere considerato la causa prevenibile più frequente di ritardo mentale[8]. Secondo una revisione sistematica, la prevalenza della FAS nella popolazione generale è di 1,5 casi per 1000 neonati, ma questo dato rappresenta solo la punta di un iceberg, poiché il rapporto di prevalenza tra FASD e FAS è generalmente ritenuto di circa 10 a 1[9]. Purtroppo, il consumo di alcol durante la gravidanza, e persino il binge drinking, è ancora piuttosto comune e la necessità di uno screening universale per quanto riguarda l’esposizione all’alcol è stata precedentemente sottolineata in letteratura[9,10].

Gli esteri etilici degli acidi grassi (FAEE) sono stati studiati come marker dell’esposizione all’alcol in utero: quando il feto è esposto all’alcol, i FAEE possono essere trovati nel meconio. Una revisione su questo argomento ha riportato una prevalenza del 22,6% di alti livelli di FAEE nel meconio[3]. Hutson et al., stabilendo un cut-off di 2 nmol/g per l’esposizione all’alcol ad alto rischio, hanno riportato che il 44% dei campioni di meconio era al di sopra di questa soglia[11]. Uno studio condotto in Canada ha rilevato che il 2,5% dei campioni di meconio presentava livelli elevati di esposizione all’alcol: è interessante notare che questo tasso era 5 volte superiore al tasso di esposizione all’alcol ad alto rischio rilevato mediante questionari[12]. In uno studio texano, un metabolita dell’etanolo, il fosfatidiletanolo, è stato misurato in 1000 campioni di sangue secco di neonati per valutare la prevalenza dell’esposizione prenatale all’alcol, riportando un tasso dell’8,4%[13]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche su questo argomento: anche se l’utilizzo del FAEE come biomarcatore potrebbe essere utile per identificare i neonati esposti all’alcol, questo metodo può essere utilizzato solo dopo il parto e non può fornire informazioni durante il primo trimestre. Il primo trimestre è molto importante perché in questo lasso di tempo l’esposizione a teratogeni può influenzare in modo critico il bambino e, d’altra parte, le donne possono bere più alcolici, non essendo consapevoli della loro gravidanza[2,3].

Oltre ai fattori ambientali, come i livelli di esposizione all’alcol o il modello di consumo della madre, un altro importante fattore di rischio per la FASD è la quantità di suscettibilità genetica all’effetto teratogeno dell’alcol. Uno studio condotto su gemelli ha mostrato un tasso di concordanza del 100% per la FAS nei soggetti monozigoti, ma solo del 63% per quelli dizigoti[14].

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una condizione multifattoriale caratterizzata da deficit nelle abilità sociali, interessi ristretti e comportamenti ripetitivi. La definizione di ASD comprende condizioni con diversi livelli di gravità, con o senza deficit intellettivo o alterazioni dello sviluppo del linguaggio. I fattori genetici giocano un ruolo cruciale nell’ASD e, secondo quanto riportato, i fratelli di individui ASD presentano un rischio 50 volte maggiore di sviluppare l’ASD rispetto alla popolazione generale[15,16,17]. Tuttavia, le evidenze attuali supportano anche il ruolo dei fattori ambientali, in particolare durante la vita intrauterina, come l’assunzione di cibo da parte della madre, l’infiammazione materna o l’inquinamento atmosferico[18,19,20,21]. In particolare, diversi fattori ambientali possono interagire con una base genetica sfaccettata (caratterizzata da più geni di suscettibilità) nel plasmare la varietà delle manifestazioni dell’ASD. Il grado specifico di gravità, la localizzazione e la tempistica dell’alterazione del neurosviluppo possono portare a traiettorie psicopatologiche diverse[22,23,24].

Ad oggi, gli studi sulla possibile associazione tra FASD e ASD sono ancora in numero limitato e portano a risultati controversi[18]. Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno riportato che l’ASD sembra essere presente nel 2,6% dei bambini FASD, un tasso quasi due volte superiore a quello riportato nella popolazione generale degli Stati Uniti[25].

L’esposizione prenatale all’alcol può provocare un’alterazione della funzione cerebrale, con ripercussioni su ogni singola fase del neurosviluppo[2,5]. Pertanto, è possibile che alti livelli di esposizione all’alcol in utero siano legati non solo alla FASD, ma anche a un maggior rischio di ASD.

In questo contesto, l’obiettivo di questo lavoro è stato quello di rivedere gli studi disponibili sulla relazione tra ASD ed esposizione all’alcol in utero, concentrandosi anche sulle sovrapposizioni riportate tra ASD e FASD e sui possibili meccanismi patogenetici condivisi. In particolare, si è cercato di riassumere i risultati degli studi precedenti, concentrandosi anche sulle possibili relazioni tra i diversi lavori, al fine di valutare se sia possibile giungere a qualche conclusione in questo campo sulla base della letteratura disponibile o identificare la necessità di ulteriori ricerche.

2. I metodi

È stata effettuata una ricerca completa della letteratura per identificare tutti gli studi incentrati sul tema della relazione tra ASD e FASD. La ricerca della letteratura è stata condotta su più banche dati (Pubmed, Scopus, Web of Science) utilizzando le seguenti parole chiave: embriopatia alcolica*, difetto congenito* correlato all’alcol*, arbd, arnd, fae, fas, fasd, sindrome alcolica fetale, disturbo dello spettro alcolico fetale, disturbo dello spettro autistico*, autismo, disturbo del neurosviluppo, correlati biologici, meccanismi patogenetici. Sono stati inclusi gli studi pubblicati dal 1980 al 2022 in lingua inglese e su riviste peer-reviewed. Sono stati esclusi gli studi non redatti in lingua inglese; sono stati esclusi anche i case report. Tra i lavori identificati, sono stati inclusi nella revisione quelli effettivamente incentrati sull’argomento indagato.

3. Studi di prevalenza sul legame tra ASD e consumo materno di alcol o FASD